Newsletter #005

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Dossier Spécial

Nana et Lulu, les premiers humains génétiquement modifiés

L’affaire des “bébés-CRISPR” résumée et commentée par Pierre Savatier, qui était présent à la conférence “International Summit on Human Genome Editing” à Hong-Kong.

Actualités

Lecture

Mechanoresponsive stem cells acquire neural crest fate in jaw regeneration.

Ransom RC et al, Nature 2018

Si l’existence d’une cellule souche (communément appelée ‘cellule souche mésenchymateuse’) pour les tissu osseux, cartilagineux et stromal de la moelle osseuse fait débat chez l’homme à cause d’applications cliniques mal étayées scientifiquement, il en va tout autrement chez la souris où l’existence d’une telle cellule est incontestable. Pour preuve le dernier article de l’équipe de Michael Longaker portant sur le mécanisme de réparation osseuse après chirurgie pour réparation d’une mâchoire inférieure insuffisante suite à une malformation congénitale. Dans ce cas on crée après résection un espace qui sera comblé par de l’os néoformé. Il est montré dans cet article que l’os néoformé provient de la prolifération de cellules souches, appelées ici squelettiques, et progéniteurs chondro-osseux, alors qu’en cas de simple fracture la réparation est due à l’activité de progéniteurs osseux situés plus en aval dans la hiérarchie. Les analyses transcriptomiques montrent la surexpression de gènes impliqués dans la migration et la réponse à un stimulus mécanique. Il y a, en particulier, implication de la kinase des adhésions focales qui joue le rôle de mécano-transducteur. D’autres analyses révèlent que le profil d’accessibilité à la chromatine des cellules souches squelettiques activées et leur signature transcriptomique sont proches de celles de cellules souches de la crête neurale, confirmant ainsi une donnée plus ancienne, à savoir l’origine neuro-ectodermique, et non mésodermique, des cellules souches mésenchymateuses de la partie supérieure du corps. Ces données confirment bien non seulement l’existence, mais aussi l’implication directe dans les processus de réparation osseuse, d’une cellule souche décrite pour la première fois par Alexander Friedenstein et variablement appelée selon les auteurs (ce qui ajoute à la confusion), mésenchymateuse ou squelettique.

Definitions for adult stem cells debated.

Muñoz-Cánoves P et Huch M., Nature 2018

Ce très court forum attire l’attention sur la complexité de définition d’une cellule souche, opposant cellules souches ‘professionnelles’ dont le prototype est la cellule souche hématopoïétique, et cellules souches ‘facultatives’ présentes en particulier dans l’intestin. En cas de lésion, les premières ne pourraient être remplacées, étant à l’origine d’une hiérarchie irréversible, alors que les secondes résulteraient d’une dédifférenciation de cellules de la niche. Ce forum (trop court !) reprend ainsi certains concepts développés il y a plus de 20 ans par le regretté Christopher Potten et confirmés par de nombreux travaux récents. 

Key role of SMN/SYNCRIP and RNA-Motif 7 in spinal muscular atrophy: RNA-Seq and motif analysis of human motor neurons.

Rizzo F et al., Brain, 2019

Dans ce papier, l’équipe du Dr. Corti utilise les cellules souches induites à la pluripotence porteuses de la mutation causale de l’amyotrophie spinale infantile et différenciées en neurones moteurs humains pour identifier de nouveaux mécanismes physiopathologiques pouvant être impliqués dans la mort spécifiques des neurones moteurs.  En particulier, combinée à une approche de RNA seq, cette étude a permis de mettre en avant le rôle de la RNA binding protein SYNCRIP dans les processus pathologiques associés à la perte d’expression de la protéine SMN. La surexpression de SYNCRIP permet une restauration partielle de certains phénotypes dans un modèle murin et un modèle de C. Elegans.

Pathological priming causes developmental gene network heterochronicity in autistic subject-derived neurons.

Schafer ST et al., Nat Neurosci, 2019

En combinant cellules souches induites à la pluripotence et différenciation en organoides corticaux, l’équipe du Dr. Gage vient d’identifier sur des cultures issues de 8 patients atteints d’autisme un défaut de différenciation neuronale pouvant être associé à une expression prématurée de certains gènes impliqués dans la spécification neuronale. La modulation de l’expression de ces gènes permet à la fois d’induire le phénotype pathologique dans des cellules normales et de le restaurer dans des cellules pathologiques.

ALS-implicated protein TDP-43 sustains levels of STMN2, a mediator of motor neuron growth and repair.

Klim JR et al., Nat Seurosci, 2019

Les mécanismes impliqués dans le développement pathologique de la sclérose latérale amyotrophique sont encore très peu connus. Cette étude réalisée dans le laboratoire de K. Eggan est un nouvel exemple de modélisation pathologique à l’aide des cellules souches induites à la pluripotence dans le cadre de la SLA. Les auteurs corrèlent la diminution d’expression de TDP43, une protéine connue pour son implication dans la sclérose latérale amyotrophique, avec la diminution d’une protéine régulatrice du réseau des microtubules, STMN2. Au niveau moléculaire, cette diminution d’expression de STMN2 est due à un défaut dans l’épissage alternatif de ce transcrit. La stabilisation pharmacologique de la protéine STMN2 dans des cultures de neurones moteurs issus de cellules souches pluripotentes humaines dérivées de patients SLA permet une restauration de certains phénotypes cellulaires. Cette étude illustre à nouveau le potentiel offert par les cellules souches pluripotentes humaines pour mieux appréhender les mécanismes physiopathologiques et identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

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